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Description illustration de l'article Responsables : Matthieu Sollogoub, Professeur UPMC
Sylvain Roland, Maître de Conférences UPMC.

1. Descriptif de l'UE

Volumes horaires globaux: CM 36h, TD 24h
Nombre de crdit de l'UE : 6 ECTS
Barème total/100 : Ecrit/80, CC/20.

 

 

2. PrÉsentation pÉdagogique de l'UE

 

Description de l’UE

La chimie organique biologique est une discipline qui associe les différentes facettes de la chimie et de la biologie dans le but de comprendre, de mimer, de détourner ou d’interagir avec les systèmes vivants. Cette UE se propose de donner les clefs de cette discipline autour de l’étude des mécanismes enzymatiques, de la pharmacochimie et enfin des bioconversions. L’étude des mécanismes réactionnels catalysés par les enzymes impliquées dans les biosynthèses du métabolisme permettra de mettre en action les enzymes dans un contexte de synthèse totale et de réfléchir à leur inhibition. Les mécanismes réactionnels mis en jeu dans les voies de biosynthèse font appel à des notions de chimie organique avancée et l’étude comparative de la chimie « in vivo » et « in vitro » permettra de mettre en évidence les mécanismes biochimiques qui sont sources d’inspiration pour le chimiste. L’aspect pharmacologie sera abordé à travers l’étude des récepteurs et des enzymes en tant que cibles thérapeutiques privilégiées en chimie médicinale. Enfin, l’aspect bioconversion permettra de comprendre comment le chimiste organicien peut aisément intégrer les enzymes dans ses stratégies de synthèse avec pour objectif le développement d’une chimie respectueuse de l’environnement. L’accent sera mis sur l’intérêt d’utiliser les enzymes dans les synthèses nécessitant des approches stéréosélectives et chimiosélectives.
Cette UE s’adresse aux chimistes intéressés par le côté bi-disciplinaire : chimie/biologie

Mots clÉs

Biosynthèse et synthèse bio-inspirée; récepteurs et enzymes; pharmacochimie; bioconversion; modification des protéines; biotechnologies.

Objectifs d’apprentissage

A l’issue de cette UE, les étudiants chimistes seront à même d’appréhender l’apport de la chimie à la biologie, et pourront ainsi s’intégrer dans des projets visant à répondre à des questions biologiques.
Cette formation donnera plus particulièrement à l'étudiant :

  • des notions de biosynthèse et à illustrer par diverses voies métaboliques et biosynthétiques comment la nature transforme chimiquement la matière
  • des bases de pharmacologie, des notions de flexibilités et contraintes des enzymes, de sélectivités, de conceptions de librairies, et les règles à connaître pour qu’une molécule active devienne un médicament.
  • des notions de biocatalyse, bioconversion, foldamères et enzymes artificielles.

ThÈmes abordÉs

Trois cours principaux sont proposés et illustrés par des séances de travaux dirigés :
Un cours de biosynthèse (Pr. Matthieu Sollogoub), un cours intitulé ‘Introduction à la pharmacochimie  et à la chimie médicinale’ (Pr. Solange Lavielle) et un cours intitulé  ‘enzymes, biocatalyse, bioconversion, foldamères et enzymes artificiels’ (Pr. Philippe Karoyan). Les plans des cours sont donnés ci-dessous :

 

Cours de Matthieu Sollogoub
Introduction : diversité structurale des molécules du vivant, présentation des voies métaboliques


I- Métabolisme primaire
1) Glycolyse : du glucose au pyruvate
Introduction de l’isomérisation par énolisation, aldol/rétroaldol biologique
NADH/NAD+ : mécanisme, mode d’action, rôle de l’enzyme, prochiralité, énantiotopie, chimie biomimétique
2) AcétylCoA
Brique élémentaire dans la biosynthèse, biosynthèse, thiamine pyrophosphate : mécanisme et mode d’action, chimie bioinspirée
3) Cycle de Kreb’s
Introduction de la flavine (FAD/FAD+), mécanismes et modes d’actions, exemple de la biosynthèse de l’acide homogentisique, pyridoxal phosphate : mécanisme mode d’action
4) Biosynthèse de la tropinone
Application des réactions vues précédemment pour étudier et proposer une biosynthèse réaliste de la tropinone


II- Métabolisme secondaire
1) Voie du malonyl.
      a) Biosynthèse des acides gras
Rôle de la biotine, question de stéréochimie, méthyl chiral
Développement du rôle des enzymes impliquées : acyl-carrier protein (ACP), acyl transferase (AT), ketosynthase (KS), ketoreductase (KR) dehydratase (DH), enoylreductase (ER), thioesterase (TE)
     b) Biosynthèse des polycétides
Une combinaison des enzymes étudiées dans le chapitre précédent donne accès à des structures radicalement différentes : polycétides, aromatiques, polyaromatiques
2) Voie du mévalonate
     a) Biosynthèse de l’acide mévalonique
     b) Biosyntèse du géranyl pyrophosphate
     c) Biosynthèse des terpènes : chimie des carbocations
     d) Biosynthèse des stéroïdes : repliements et réarrangements, chimie bioinspirée

 

Cours de Solange Lavielle :

1)Bases de pharmacologie

2)Définitions : Ligand-Récepteur. Expérience de saturation, détermination Kd, Bmax. Expériences de compétition, détermination CI50 et Ki. Agoniste et antagoniste ; courbes dose-réponse, détermination CE50, notions pKB et pA2.

3)Flexibilités et contraintes

    • La somatostatine : découverte, activités. Les « mini-somatostatines », principe des études structure-activité. (Travaux de Merck et Sandoz) Coudes b, coude de b type II’, détermination du pharmacophore de la somatostatine.
    • Analogues contraints angle c1 « d’une mini-somatostatine ». Travaux de M. Goodman, synthèse d’acides aminés contraints, analyse structurale, modélisation. Modèle du pharmacophore de la somatostatine.
    • Le LHRH : découverte et activité. Agonistes contraints stabilisant un coude b de type II’. Lactame de Freidinger.
    • La substance P : découverte et activité. Agonistes contraints, lactame de Freidinger. Antagonistes contraints un spirolactame (Glaxo) stabilisant un coude b de type II’.

4)Les répartiteurs de fonctions (ou scaffolds, templates)

    • A partir du glucose. Travaux de Hirschmann et Nicolaou. Démarches et résultats : Agonistes de la somatostatine, antagonistes de la Substance P.

5)Notions de sélectivité.

    • D’une « mini-somatostatine » cyclique à un antagoniste cyclique de la Substance P.

6)Conception de librairies

7)Rappels historiques. Librairies de peptides, librairies de molécules trifonctionalisées ». Agonistes ou antagonistes du LHRH et de la Substance P. Un même coeur et des cibles différentes !

8)D’une molécule active au médicament.

    • Règles de Lipinski. La cyclosporine « un contre exemple ». Méthylation « d’une mini somatostatine cyclique, conséquences sur la biodisponibilité.

9)Conclusions sur coudes et mimes de coudes b.

     

Cours de Philippe karoyan :

 

1)Enzymes et biotechnologie

Introduction générale autour des biotechnologies, enzymes dans l’industrie chimique et pharmaceutique.

2)Nature et fonction des enzymes chez les organismes vivants

Des acides aminés aux protéines. Des protéines de structure aux protéines à activité catalytique.

3)Prochiralité

4)Théorie de l’activité enzymatique

D’Émile Fisher à Richard Wolfenden, de l’origine aux théories actuelles.

5)Cinétique enzymatique

Cinétique Michélienne à un substrat.

6)Enzymologie et chimie organique

Utilisation des enzymes par le chimiste organicien.
Les enzymes en milieux aqueux et organique.
De la réaction d’hydrolyse à la résolution cinétique dynamique.

7)Des enzymes artificiels ?

Différentes approches dans la conception d’enzymes artificielles, des protéines naturelles à la construction de foldamères.

 

Langue d’enseignement

Les cours et les travaux dirigés sont enseignés en français

Les documents de cours, les sujets de TD ou TP ainsi que les sujets d’examen sont fournis en français.

 

planning des enseignements

Début des cours le vendredi 10 janvier 2014

de 9h00 à 12h15 et de 13h30 à 17h15 en T46/00 salle RC08

 

Toutes les informations (planning, doc...) seront disponibles sur SAKAI